Op 13 juni 2025 promoveerde ik aan de Universiteit van Leiden op mijn proefschrift getiteld ‘Whole Genome Sequencing and Contact Screening in the Surveillance and Infection Control of Methicillin and Borderline Oxacillin Resistant Staphylococcus aureus’. In dit artikel licht ik de belangrijkste bevindingen toe.
Door: Marja Konstantinovski
Staphylococcus aureus is een belangrijk ziekenhuispathogeen vanwege het vermogen om ernstige infecties te veroorzaken, vooral bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem, chirurgische wonden of katheters. De bacterie verspreidt zich gemakkelijk in de zorgomgeving en is de meest voorkomende veroorzaker van gemelde uitbraken in zorginstellingen. De behandeling wordt bemoeilijkt door resistentie tegen beta-lactam antibiotica, zoals bij MRSA, waar resistentie wordt veroorzaakt door het mecA/C-gen . Een minder bekend resistentieprofiel is BORSA (Borderline Oxacillin Resistant S. aureus). Meerdere resistentiemechanismen kunnen ten grondslag liggen aan dit fenotype. Consensus over een exacte definitie mist en daarom zijn infectiepreventiemaatregelen en BORSAsurveillance niet gangbaar.
Mijn proefschrift richtte zich daarom op de evaluatie van contactonderzoek en het gebruik van moleculaire typeringstechnieken op basis van whole-genome sequencing (WGS) voor MRSA, Livestock Associated-MRSA (LA-MRSA) en BORSA voor infectiepreventie doeleinden.
Contactonderzoek MRSA: gerichter screenen mogelijk
Contactonderzoeken bij onverwacht positieve MRSA-indexgevallen maken deel uit van het Nederlandse ‘MRSA search and destroy’-beleid. De huidige, landelijke richtlijn biedt ruimte voor uitsluiting van laag-risico contacten, maar geeft geen concrete criteria. Meer inzicht in het transmissierisico na een onbeschermde blootstelling aan een MRSA-positieve patiënt kan leiden tot gerichtere screening van contacten en kan ook in Reinier de Graaf bijdragen aan efficiëntere infectiepreventie.
In mijn proefschrift analyseerde ik retrospectief MRSAringonderzoeken van de periode 2000-2019 uit drie ziekenhuizen, waaronder Reinier de Graaf. Contacten werden gecategoriseerd als medepatiënten, zorgmedewerkers op de afdeling of poliklinische zorgmedewerkers. In totaal werden 774 indexgevallen onderzocht, met 26.304 gescreende contacten: 21.488 zorgmedewerkers en 4.816 patiënten. MRSA-overdracht werd vastgesteld bij 0,15% van alle contacten (n = 41), waarvan 19 zorgmedewerkers (0,09%) en 22 medepatiënten (0,46%). Het hoogste overdrachtspercentage, tot 1,32%, werd gezien bij patiënt-totpatiëntcontact. Bij poliklinisch personeel of bij patiënten in contactisolatie werd geen overdracht vastgesteld.
Transmissie kwam vooral voor bij indexpatiënten met actieve infecties (7,9%) in vergelijking met dragers (2%), maar dit verschil was niet statistisch significant. De aanwezigheid van katheters, drains, infecties, gekoloniseerde wonden en andere huidafwijkingen bevorderen transmissie en werden in 26 van de 28 beschreven overdrachten waargenomen.
De gegevens suggereren dat screening zich kan beperken tot directe kamergenoten en zorgverleners met intensief contact, terwijl contactisolatie mogelijk volstaat bij dragers zonder complicerende factoren. Er is echter landelijke consensus nodig voordat dit geïmplementeerd kan worden in Reinier de Graaf.
Clusterdetectie door genetische typering cg/wg MLST van MRSA en BORSA
Typering draagt zowel bij aan algemeen inzicht in de epidemiologie, alsook aan lokale inzichten in het kader van uitbraakonderzoek. MRSA-stammen worden in Nederland getypeerd door middel van het multi locus sequence typing (MLST-)schema, in het kader van een vrijwillig surveillance programma. Inmiddels bestaan er meer precieze typeringmethoden gebaseerd op analyse van het volledige bacteriële genoom, zoals core genome- of whole genome-MLST. In de literatuur wordt een bovengrens van acht allelverschillen voorgesteld bij recente uitbraken, maar consensus over de grenswaarde voor genetische verwantschap van deze WGS-technieken, de zogeheten clusteralert, ontbreekt vooralsnog. In dit onderzoek bleek bij bewezen transmissie tussen isolaten sprake van 0-2 allelverschillen bij een vermoedelijke recente transmissie en duidelijk aanwijsbare epidemiologische link. Daarnaast zijn vijf identieke clusters zonder epidemiologische link aangetoond. Om recente transmissies aannemelijk te maken is daarom niet alleen de genetische verwantschap van belang, maar ook dat infectiepreventie en de verpleging nagaan of er een gezamenlijk moment is aan te wijzen van de besmetting.
BORSA wordt zelden in verband gebracht met uitbraken en kent nog geen standaard surveillance. In mijn proefschrift zijn twee verheffingen van BORSA-stammen op de afdeling Dermatologie en de neonatale intensive care (NICU) epidemiologisch geanalyseerd en getypeerd met cgMLST. Hiermee werden genetische identieke clusters geïdentificeerd, wat suggereert dat nosocomiale BORSA-overdracht mogelijk onderschat wordt.
LA-MRSA epidemiologie in stedelijk gebied
LA-MRSA (CC398) is een type MRSA die voorkomt bij mensen met direct veecontact. Er gaan stemmen op om in dit geval de infectiepreventiemaatregelen te versoepelen omdat dit type bij mensen minder gemakkelijk lijkt te verspreiden. In stedelijke gebieden is die epidemiologie echter minder goed beschreven. In dit onderzoek zijn alle LA-MRSA-stammen van zeven stedelijke laboratoria (regio Delft; Leiden, Den Haag, Gouda, Haarlem) uit de periode 2014-2018 retrospectief geanalyseerd. Patiëntendossiers werden beoordeeld op informatie over veecontact, klinische bevindingen en deelname aan contactonderzoek De 81 geïncludeerde LA-MRSA patiënten vormden 12% van het totaal aantal MRSA-stammen in de deelnemende laboratoria. Het merendeel (n=61/76%) van de patiënten vermeldde geen veecontact. Ruim een kwart (n=23/28%) had een infectie, meestal van de huid of weke delen, waarvoor vijf patiënten een chirurgische ingreep ondergingen. Contactonderzoek werd gedaan naar aanleiding van veertien patiënten en identificeerde twee ziekenhuisuitbraken, zowel een cluster van negen als van twee personen. wgMLST bevestigde een nauwe genetische verwantschap.
Sequentieanalyse van het volledige LA-MRSA genoom was bij 75 patiënten beschikbaar. De LA-MRSA stammen bleken genetisch divers, zonder dominante kloon (Figuur 1). Dit wijst op incidentele blootstelling vanuit het veereservoir, gevolgd door transmissie van mens-op-mens of via de omgeving. Een belangrijke bevinding was de vondst van vijf hoog virulente CC398-stammen die met standaardtypering niet te onderscheiden zijn van reguliere veestammen. Nadere analyse toonde drie zogenoemde HO-MRSA L2 stammen aan, een hypervirulente lijn afkomstig uit Zuidoost-Azië. Deze bevinding strookte met de genoteerde reisanamnese, vier patiënten vermeldden een recent verblijf in het buitenland. Mede hierdoor is in de landelijke richtlijn opgenomen dat het afschalen van maatregelen voor LA-MRSA alleen bij aantoonbare blootstelling aan vee te overwegen is.
Conclusies
- Analyse van MRSA-contactonderzoeken toonde een verschil in kans op transmissie bij verschillende settings. Het achterwege laten van screening van laag-risico contacten kan het infectiepreventiebeleid doelmatiger maken.
- Genetische typering van cluster door middel van cg/wgMLST kan bijdragen aan een beter inzicht in transmissieroutes, waarbij een clusteralert van maximaal acht allelverschillen een redelijke bovengrens lijkt om een recente transmissie te bevestigen.
- LA-MRSA veroorzaakt in stedelijke gebieden ziektelast en nosocomiale verspreiding en dient daarom aangepakt te worden conform het algemene MRSA-beleid.
- Infectiepreventiemaatregelen voor BORSA zouden moeten worden overwogen bij risicogroepen die vatbaar zijn voor S. aureus-ziekte en -transmissie, zoals NICU-patiënten of dermatologische patiënten.
